Kiedy i jak stosować miejscowe leki przeciwzapalne? Żele vs. spraye w leczeniu bólu tkanek miękkich związanych ze skręceniami stawów i ostrym urazowym zapaleniem ścięgien

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jedną z najczęściej stosowanych grup leków na świecie, także z uwagi na ich popularność jako leków OTC (over the counter), czyli dostępnych bez recepty. Są wykorzystywane w leczeniu wielu często występujących dolegliwości. Stanowią niejednorodną grupę leków pod względem zarówno budowy chemicznej, jak i efektów działania. Te ostatnie obejmują efekt przeciwzapalny, przeciwgorączkowy i przeciwbólowy.
Ból powstaje w wyniku urazu lub zmian w strukturze w postaci np. mikrouszkodzeń czy narastającego procesu zwyrodnieniowego przebiegających w tkankach miękkich oraz w obszarze narządu ruchu. Struktury anatomiczne wchodzące w skład stawu (za wyjątkiem chrząstki stawowej) są bogato unerwione. Dlatego też każde uszkodzenie w ich obszarze jest odczuwane przez pacjenta jako bodziec bólowy. Za powstawanie miejscowego stanu zapalnego oraz bólu i ich utrzymanie odpowiedzialne są m.in. prostaglandyny. W momencie uszkodzenia tkanek układ odpornościowy rozpoczyna produkcję czynników stanu zapalnego, które prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych i jednocześnie zwiększają ich przepuszczalność. W wyniku tych procesów w miejscu uszkodzenia pojawia się obrzęk, zaczerwienienie, a u pacjenta obserwuje się narastanie dolegliwości bólowych.
NLPZ hamują aktywność enzymu – cyklooksygenazy (COX-1, COX-2), blokując aktywne miejsca przyłączania kwasu arachidonowego. COX przekształca kwas arachidonowy do prostaglandyn, które są mediatorami bólu i procesów zapalnych, a także zapewniają prawidłowe funkcjonowanie wielu narządów, m.in. nerek i błony śluzowej przewodu pokarmowego, oraz procesów krzepnięcia krwi. Ze względu na selektywność działania w stosunku do cyklooksygenazy NLPZ można podzielić na trzy grupy:

• selektywne COX-1 – siła działania na COX-1 większa niż na COX-2 (kwas acetylosalicylowy),
• nieselektywne COX-1 (klasyczne) – większe powinowactwo do COX-1 niż do COX-2 (ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, naproksen, diklofenak), 
• preferencyjne COX-2 – siła działania na COX-2 większa niż na COX-1 (nimesulid, meloksykam),
• selektywne COX-2 (koksyby) – kilkaset razy silniejsze działanie na COX-2 (celekoksyb).

Jaka jest różnica pomiędzy poszczególnymi formami cyklooksygenazy?

COX-1 oraz COX-2 są homologiczne w mniej więcej 60% – mają podobne centra aktywne oraz masę cząsteczkową, jednak kodowane są przez różne geny, występują w różnych komórkach i charakteryzują się odmiennym działaniem. Cyklooksygenaza 1 za pośrednictwem wytwarzanych prostaglandyn wykazuje działanie ochronne na błonę śluzową żołądka oraz wpływa na naczynia krwionośne. Natomiast COX-2 jest wytwarzana przez uszkodzone tkanki, komórki śródbłonka, makrofagi oraz fibroblasty i stanowi indukowalną formę enzymu pełniącą istotną funkcję w procesach zapalnych (cyklooksygenazie 1 jest przypisywana rola ochronna, natomiast COX-2 – rola destrukcyjna).
Innym czynnikiem, według którego można podzielić niesteroidowe leki przeciwzapalne, jest współczynnik NNT (number needed to treat), który określa, jaka liczba osób musi zostać poddana leczeniu danym lekiem, aby u jednej z nich wystąpił efekt terapeutyczny. Jego wartość można przekładać na siłę działania – im niższy jest ten współczynnik, tym dany lek wykazuje silniejsze działanie:

• leki o wysokiej wartości NNT: ibuprofen, kwas acetylosalicylowy, 
• leki o średniej wartości NNT: naproksen, 
• leki o niższej wartości NNT: diklofenak, ketoprofen,
• leki o niskiej wartości NNT: piroksykam, meloksykam. 

Do wskazań w zakresie stosowania miejscowego leków przeciwzapalnych można zaliczyć:

• choroby tkanki łącznej, 
• choroby zwyrodnieniowe stawów, 
• ból towarzyszący stanom zapalnym spowodowany urazem lub zabiegiem operacyjnym,
• przewlekłe zapalenia stawów oraz tkanek miękkich w zespołach reumatycznych, 
• ostre zapalenia stawów w przebiegu chorób metabolicznych.
   

Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosowane miejscowo

Niestety, z systemowym stosowaniem NLPZ wiąże się wiele działań niepożądanych i powikłań, m.in. ze strony przewodu pokarmowego, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego (OUN), nerek czy też wątroby. Niekwestionowaną zaletą niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowanych miejscowo jest ich niewielkie wchłanianie do krążenia systemowego, a największe stężenie uzyskuje się w strukturach leżących bezpośrednio w miejscu aplikacji (5–15% wartości stężenia w surowicy krwi po podaniu doustnym). Dzięki temu zmniejsza się ryzyko poważnych powikłań w układzie krążenia, przewodzie pokarmowym, nerkach i wątrobie. Przekłada się to jednoznacznie na bezpieczeństwo terapii. Dodatkowo istotnym argumentem za miejscowym podaniem leku jest jego kilkakrotnie większa koncentracja w chrząstce stawowej, pochewkach ścięgnistych i kaletkach maziowych oraz tkankach, które są generatorami dolegliwości u pacjenta.
Leki do podawania miejscowego mogą być stosowane na nieuszkodzoną powierzchnię skóry w różnej formie:

• żele,
• maści,
• aerozole do stosowania na skórę (spray),
• plastry.

Poza formułą stosowania istotna jest także charakterystyka chemiczna aplikowanego leku. W przypadku NLPZ stosowanych miejscowo najważniejsze wydają się: masa molekularna cząsteczki leku, lipofilność oraz zakres wchłaniania aktywnych składników. 
Po aplikacji na powierzchnię skóry leki wchłaniają się, osiągając terapeutyczne stężenie w okolicznych tkankach. 
Badania pokazały, że spośród NLPZ lepszą penetrację przez skórę cechują żele i mikroemulsje niż kremy i maści. Warunkiem maksymalnej możliwej do osiągnięcia skuteczności preparatu jest kilkakrotne podawanie go w ciągu dnia na zmienione chorobowo miejsce.
Wytyczne wielu towarzystw naukowych, m.in. American Academy of Orthopaedic Surgeons, European League Against Rheumatism (EULAR), Osteoarthritis Research Society International (OARSI), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) zalecają stosowanie preparatów miejscowych zawierających NLPZ w leczeniu bólu towarzyszącego chorobie zwyrodnieniowej stawów w pierwszej kolejności, przed rozpoczęciem podawania NLPZ drogą doustną. Większość opublikowanych badań klinicznych potwierdza skuteczność stosowanych miejscowo preparatów ketoprofenu, diklofenaku oraz w mniejszym stopniu ibuprofenu w terapii bólu o natężeniu od łagodnego do umiarkowanego towarzyszącego chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego czy też stawów ręki. Stwierdzono, że im wyższa jest aktywność procesu zapalnego w obrębie błony maziowej stawu, tym lepsze jest przenikanie leku do jamy stawowej.
Obecnie na rynku pojawiły się nowe preparaty w formie sprayu do stosowania zewnętrznego zawierające w swoim składzie np. ketoprofen. Czym różnią się one od tych w formie żelu? Przede wszystkim sposobem aplikacji. W przypadku żelu nanosi się go na miejsce, w którym doszło do urazu czy reakcji zapalnej, prosto z tubki. Należy wsmarować go w skórę i pozostawić do całkowitego wyschnięcia. W przypadku sprayu nanosi się preparat na skórę poprzez rozpylenie go w miejscu bolesnym, co zwiększa precyzję aplikacji (unika się kapania czy pobrudzenia ubrania). 
Dodatkowo spray umożliwia dawkowanie bez ryzyka wyciśnięcia nadmiernej ilości leku, z czym może być problem w przypadku zastosowania żelu. Lek w sprayu stanowi świetną alternatywę dla żelu u osób aktywnych, które cenią sobie szybką pomoc w przypadku przeciążenia tkanek wywołanych nadmiernymi obciążeniami sportowymi (aerozol łatwiej wrzucić do torby treningowej z mniejszym ryzykiem przypadkowego uszkodzenia opakowania).
Niekwestionowaną zaletą stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w formie żelu jest możliwość wykonywania elementów masażu limfatycznego przed stosowaniem preparatu w miejscu bólu lub w jego trakcie. W pierwszej fazie pourazowej charakterystyczną cechą występującą w tkankach jest obrzęk będący wynikiem reakcji zapalnej. Terapia z elementami masażu limfatycznego może skutecznie usprawnić przepływ chłonki oraz zmniejszyć ryzyko rozprzestrzeniania się obrzęku. Stanowi to jeden z elementów kompleksowego postępowania pourazowego, które skupia się na działaniu przeciwzapalnym. Elementy masażu limfatycznego wykonane bezpośrednio przed aplikacją żelu zwiększają krążenie oraz aktywizują tkanki. Zastosowanie żelu np. z nimesulidem umożliwia spotęgowanie efektywności terapii, zmniejszenie obrzęku, a co za tym idzie – stanu zapalnego oraz działanie przeciwbólowe. W trakcie nakładania żelu wchłania się on przez naskórek, a następnie przez skórę właściwą, które transportują składniki aktywne w głąb jamy stawowej.
Osoby starsze najczęściej przywiązane są do stosowania leków niesteroidowych w formie żelu do aplikacji miejscowej. 
Czas leczenia aerozolem jest krótszy niż przy zastosowaniu żelu. 
Porównanie właściwości i stosowania leków w formie aerozolu i żelu przedstawiono w tabeli 1 na przykładzie leków: 10-proc. ketoprofenu w postaci sprayu oraz 3-proc. nimesulidu w postaci żelu.

Podsumowanie

Preparaty stosowane miejscowo są interesującą opcją terapeutyczną w przypadku bólu zlokalizowanego, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami układowymi, u których stosowane systemowo analgetyki mogą powodować poważne objawy niepożądane. Stosowanie miejscowe leków przeciwzapalnych minimalizuje niekorzystne interakcje z innymi lekami przyjmowanymi przez pacjenta i umożliwia działanie w miejscu bólu. Mogą one stanowić niezwykle istotny element wielokierunkowego postępowania terapeutycznego. Stanowią również skuteczny i sprawdzony sposób na walkę z bólem mięśni i stawów. 

Piśmiennictwo

1. Janiec W. (red.). Kompendium farmakologii. PZWL. Warszawa 2011.
2. Mutschler E. (red.). Farmakologia i toksykologia. Wyd. 4. MedPharm Polska. Wrocław 2015.
3. Rell K. Wybrane aspekty bezpieczeństwa leczenia NLPZ. Pediatr Med Rodz 2011; 7 (1): 41–48.
4. Altman R.D., Barthel H.R. Topical therapies for osteoarthritis. Drugs 2011; 71 (10): 1259–1279.
5. Backonja M., Wallace M.S., Blonsky E.R. et al. NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind study. Lancet Neurol 2008; 7: 1106–1112.
6. Bastami S., Frodin T., Ahlner J. et al. Topical morphine gel in the treatment of painful leg ulcers, a double-blind, placebo-controlled clinical trial: a pilot study. Int Wound J 2012; 9: 419–427.
7. Komatsu T., Sakurada T. Comparison of the efficacy and skin permeability of topical NSAID preparations used in Europe. Eur J Pharm Sci 2012; 47 (5): 890–895.
8. Likar R., Sittl R., Budd K. Practice of transdermal and topical pain therapy. UNI-MED. Bremen 2007.
9. Malec-Milewska M., Wordliczek J. Przezskórne podawanie leków w terapii bólu. Terapia 2010; 11–12: 45–52.
10. McCleane G.J. Pain management: expanding the pharmacological options. Wiley-Blackwell Oxford 20Derry S., Conaghan P., J. A.Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. The Cochrane Collaboration 2012.
11. Wordliczek J., Dobrogowski J. Leczenie bólu. PZWL. Warszawa 2011.
12. Kolasinski S.L. Neogi T., Hochberg M.C. et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Research 2020;75 (2): 149–162.