Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat miesiąca

10 lipca 2018

NR 90 (Styczeń 2018)

Toksyna botulinowa i jej zastosowanie na potrzeby fizjoterapii

661

W terapii pacjentów z zaburzeniami i chorobami neurologicznymi, głównie w leczeniu spastyczności kończyn górnych i dolnych, wykorzystuje się toksynę botulinową, która ma niewiele działań niepożądanych w przeciwieństwie do leków przyjmowanych doustnie.

W ostatnich latach wzrosła liczba publikacji dotyczących zastosowania toksyny botulinowej w leczeniu pacjentów z zaburzeniami i chorobami neurologicznymi. Wielu autorów tych publikacji uważa, że stosowanie iniekcji z białkiem jadu kiełbasianego jest lepszym sposobem leczenia niż preparaty doustne. Uważają, że doustne środki farmakologiczne mogą powodować występowanie działań niepożądanych, takich jak senność, brak koncentracji czy zaburzenie sfery poznawczej. Dlatego też obecnie toksyna botulinowa jest szeroko stosowana w leczeniu spastyczności kończyn górnych i dolnych.

POLECAMY

Usprawnianie chorych z zaburzeniami i chorobami neurologicznymi opiera się głównie na fizjoterapii. Podstawowym problemem, z jakim zmaga się chory, jest spastyczność występująca w wielu schorzeniach. Towarzyszy między innymi udarowi mózgu, urazom czaszkowo-mózgowym oraz kręgosłupowo-rdzeniowym, porażeniu mózgowemu, stwardnieniu rozsianemu i może obejmować kończynę górną i dolną. 

Słowo „spasm” pochodzi z greckiego spasmos, które oznacza ciągnąć lub opór. Zaburzenie równowagi między układem hamującym i pobudzającym skutkuje rozwojem spastyczności. Klasyczna definicja spastyczności opracowana przez Lance’a opisuje to zjawisko jako „motoryczne zaburzenie charakteryzujące się szybkim wzrostem napięcia tonicznego mięśnia ze wzmożeniem odruchów ścięgnistych, wynikające z nadpobudliwości odruchu rozciągowego, jako jeden z komponentów zespołu górnego motoneuronu”. Obecnie brakuje dowodów doświadczalnych podtrzymujących tę teorię, a sam patomechanizm spastyczności jest procesem bardziej złożonym i nie do końca dobrze poznanym. Spastyczność trudno tłumaczyć zaburzeniem jednego odruchu lub neuroprzekaźnika. Uszkodzenie półkul (dróg regulujących), pnia mózgu lub rdzenia kręgowego może być źródłem wzmożonego napięcia. Dlatego obraz spastyczności w większym stopniu zależy od lokalizacji i rozległości uszkodzenia niż od przyczyny. Cechą charakterystyczną spastyczności jest występowanie tzw. objawu scyzorykowego. Polega on na wzroście napięcia mięśniowego w zajętej kończynie, narasta i nagle ustępuje podczas jej biernego rozciągania. Opór narasta proporcjonalnie do amplitudy i szybkości ruchu. Według współczesnych poglądów nie można jednoznacznie uznać, że jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za opór podczas biernego ruchu kończyny w stawie jest wzmożone napięcie mięśniowe. Na opór ten składają się różne czynniki, np. właściwości elastyczne aparatu ruchowego, brak świadomej kontroli ruchu przez pacjenta, zaburzenia poznawcze.

W definicji Lance’a podkreślono zależność wzrostu oporu podczas ruchu od jego szybkości. Zjawisko to występuje nie tylko w mięśniu o napięciu wzmożonym, lecz jest także właściwością tkanek miękkich zdolnych do rozciągania. 

Spastyczność ogranicza możliwości funkcjonalne pacjenta, powoduje charakterystyczne nieprawidłowe ustawienie kończyn: 

  • wyprost w stawie kolanowym, zgięcie podeszwowe stopy, inwersja stopy lub końsko-szpotawe 
  • ustawienie stopy pojawiające się np. po udarze mózgu (zdj. 1–2),
  • zgięcie podeszwowe palucha i palców, np. pojawiające się po urazie czaszkowo-mózgowym czy też w stwardnieniu rozsianym,
  • wyprostne ustawienie palucha (podobne jak przy objawie Babińskiego) lub paluch striatalny występujący w chorobie Parkinsona,
  • zgięcie w stawie łokciowym, inwersja przedramienia i zgięcie palców. 

To niefunkcjonalne ustawienie powoduje:

  • nieprawidłowe przyleganie stopy do podłoża, przyczyniając się tym samym do niestabilności ciała i w konsekwencji doprowadzając do upadków,
  • trudności przy zakładaniu obuwia i chodzeniu lub je uniemożliwia,
  • trudności przy ubieraniu się, spożywaniu posiłków oraz pisaniu lub je uniemożliwia,
  • zmniejszenie zakresu ruchomości, skrócenie mięśni, tworzenie się przykurczy, deformacji kostno-stawowych i odleżyn,
  • ból.

Problem spastyczności jest zagadnieniem trudnym, wieloznacznym i skomplikowanym, ale bliższe zrozumienie procesów biorących udział w jego tworzeniu pozwala na szukanie metod walki z nim. 

Jak zmniejszyć spastyczność

Celem obniżenia wzmożownego napięcia mięśniowego jest torowanie prawidłowej aktywności ruchowej. Zastosowanie odpowiednich działań zmniejsza ryzyko utrwalania niekorzystnych patologii i umożliwia wytworzenie optymalnych dla pacjenta wzorców ruchowych. Istnieje kilka sposobów walki ze spastycznością, do których zalicza się:

leczenie farmakologiczne:

  • leki doustne,
  • iniekcje z zastosowaniem toksyny botulinowej,
  • iniekcje z zastosowaniem alkoholu: fenolu, etanolu,
  • pompa baklofenowa;

rehabilitacja:

  • kinezyterapia,
  • fizykoterapia,
  • masaż,
  • gipsowanie,
  • plastrowanie dynamiczne;

zaopatrzenie ortopedyczne;
leczenie chirurgiczne.

Rehabilitacja jest kluczowym sposobem postępowania, inne metody należy traktować jako metody pomocnicze. Leczenie chirurgiczne obejmuje: wydłużanie ścięgien, przecięcie włókien mięśniowych, korzeni nerwowych, przełożenie miejsca przyczepów mięśni czy też zabiegi kostne. Należy brać pod uwagę, że leczenie operacyjne jest zabiegiem nieodwracalnym.

W ramach terapii toksynę botulinową pierwszy zastosował Allan Scott w 1973 r. w oftalmonologii do leczenia kurczu powiek i zeza.

W 1990 r. podjęto pierwsze próby użycia toksyny botulinowej w terapii zaburzeń ruchowych u dzieci z mózgowym porażeniem. W 1992 r. ukazała się pierwsza publikacja dotycząca zastosowania toksyny botulinowej u osób z mózgowym porażeniem dziecięcym.

Toksyna botulinowa była również wykorzystywana w innych schorzeniach jak kręcz szyi, kurcze powiek, dystonie, mimowolne ruchy szyi i głowy, spastyczność, nadmierna potliwość, pęcherz neurogenny, nadmierne ślinienie.

Jej wysoka skuteczność i nikłe działania uboczne (np. stan podgorączkowy, objawy grypopodobne) spowodowało, że ta metoda leczenia została w 1990 r. zatwierdzona przez Amerykańską Akademię Neurologii.

Od 1997 r. toksyna botulinowa wyszła z fazy testowania leku i stała się oficjalną metodą leczniczą stosowaną u dzieci z mózgowym porażeniem w Irlandii, a w następnych latach uzyskiwała ona rejestrację w innych krajach Europy.

W 2016 r. w opublikowanych rekomendacjach Amerykańskiej Akademii Neurologii uznano podawanie toksyny botulinowej w leczeniu spastyczności za skuteczną metodę opartą na dowodach naukowych (evidence based medicine – EBM). 

Od tamtego czasu środek farmakologiczny, jakim jest toksyna botulinowa typu A, coraz częściej stosowana jest do leczenia, hamowania lub kontrolowania spastycznego napięcia mięśniowego.

Czym jest toksyna botulinowa typu A (BTX-A)

Toksyna botulinowa to białko produkowane przez bakterie gram-dodatnie należące do beztlenowych laseczek Clostridium botulinum – jadu kiełbasianego. Rozróżnia się siedem szczepów bakterii. Każdy z nich wytwarza odmienny antygenowo typ toksyny botulinowej (od A do G) oprócz tego różnią się miejscem działania i toksycznością. W celach terapeutycznych stosuje się typ A, a w przypadku oporności typ B. 

Najsilniejszą neurotoksyną pochodzenia bakteryjnego jest toksyna botulinowa typu A (botulin toxin A – BTX-A). Jest ona polipeptydem, którego postać aktywna składa się z dwóch łańcuchów; lekkiego (L) i ciężkiego (H) połączonych ze sobą wiązaniami dwusiarczkowymi i niekowalentnymi. Elementem stałym lekkiego łańcucha jest endopeptydaza – enzym, którego zadaniem jest odłączanie od łańcuchów peptydowych pojedynczych aminokwasów. Endopeptydaza rozkłada cząsteczkę białka na małe fragmenty. 

Pełni ona istotną funkcję w hamowaniu uwalniania acetylocholiny (neuroprzekaźnika odpowiedzialnego za przekazywanie impulsów między nerwami a mięśniami). 

Blokowanie wydzielania acetylocholiny w obrębie połączeń nerwowo-mięśniowych powoduje rozluźnienie mięśnia.
Wyróżnia się trzy preparaty toksyny botulinowej typu A dostępne na rynku, są nimi:

  • BOTOX (firmy Allergan),
  • DYSPORT (firmy IPSEN),
  • XEOMIN (firmy Merz).

Toksynę botulinową stosuje się w iniekcjach w wybrane punkty do mięśni, na ogół podaje się ją w warunkach ambulatoryjnych.

Dawkowanie leku zależy od: 

  • ciężaru ciała, 
  • stopnia spastyczności, 
  • masy mięśnia, 
  • rodzaju ostrzykiwanych mięśni,
  • efektu po wcześniejszym podaniu leku.

Toksyna botulinowa typu A łatwo rozprzestrzenia się w mięśniu, do którego została podana, a także w mięśniach sąsiadujących i znacznie oddalonych. Zjawisko to zależy m.in. od objętości roztworu, dawki leku i miejsca podania.

Mechanizm działania toksyny botulinowej

Toksyna botulinowa działa poprzez blokowanie połączeń między zakończeniami nerwów a unerwianymi przez nie mięśniami, czyli blokuje synapsy nerwowo-mięśniowe.

W cytoplazmie synapsy cholinergicznej występuje kompleks białkowy konieczny do procesu uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków synaptycznych. W skład tego kompleksu wchodzą:

  • synaptobrewina,
  • synaksyna,
  • białko SNAP-25.

Struktura chemiczna BTX-A jest ściśle związana z mechanizmem jej działania.

  1. Łańcuch ciężki (H) odpowiedzialny jest za wiązanie toksyny z receptorami i jej przenikanie do zakończeń presynaptycznych. Łączy się on z białkiem obecnym w części presynaptycznej płytki nerwowo-mięśniowej, następuje uwypuklenie, czyli internalizacja. W wyniku tego procesu powstaje endosom – pęcherzyk, w którym transportowane są elementy niezwiązane z receptorami błonowymi.
  2. W endosomie dochodzi do obniżenia pH i rozpadu wiązania dwusiarczkowego wraz z uwolnieniem sekwencji hydrofobowej łańcucha H, która wbudowuje się w błonę endosomu i umożliwia tworzenie się kanałów w błonie.
  3. Kanały błonowe umożliwiają przejście łańcucha lekkiego L toksyny botulinowej do cytozolu kolbki presynaptycznej.
  4. W cytoplazmie białko SNAP-25 rozkładane jest przez endopeptydazę cynkową, obecną w łańcuchu L. 

Proces ten uniemożliwia wydzielanie pęcherzyków z acetylocholiną w presynaptycznych zakończeniach nerwowo-mięśniowych. Zahamowanie wydzielania neurotransmitera, jakim jest acetylocholina, powoduje obniżenie napięcia mięśniowego, czego rezultatem jest rozluźnienie i rozkurcz. Proces ten nazywa się „chemiczną denerwacją”, klinicznie dochodzi do osłabienia mięśnia, które utrzymuje się 3–4 miesiące. Po tym okresie mięsień może powrócić do stanu przed zastosowaniem toksyny. Po inaktywacji złącz nerwowo-mięśniowych rozpoczyna się proces reinerwacji, który polega na tworzeniu się nowych odgałęzień włókien nerwowych w obrębie zakończenia nerwu. Nowo powstałe odgałęzienia przeważnie pozbawione są osłonki mielinowej, przez co impuls nerwowy biegnie wolniej. Po 24–72 godzinach od momentu podania toksyny botulinowej zaczyna ona działać, a w 10.–14. dobie występuje jej szczytowe działanie, które ustępuje po ok. 12 tygodniach. Zaobserwowano, że u niektórych dzieci z nieznanych przyczyn toksyna botulinowa utrzymuje się nawet do 6 miesięcy. Należy zaznaczyć, że BTX-A wykazuje działanie jedynie obwodowe, nie wpływa na ośrodkowy układ nerwowy i pozwala na zachowanie funkcji i napięcie mięśni, przy zastosowaniu odpowiedniej dawki leku. Istnieją różne techniki podania leku:

  • jednopoziomowa (w jeden miesień), 
  • wielopoziomowa (w kilka wybranych punktów). 

Strategia postępowania uzależniona jest od indywidualnego obrazu zaburzeń ruchowych pacjenta. Najczęściej ostrzykiwane mięśnie to: trójgłowy łydki, kulszowo-goleniowe, przywodziciele i zginacze stawu biodrowego. Lepsze efekty uzyskuje się, gdy toksyna podawana jest precyzyjnie do wybranych mięśni pod kontrolą ultrasonografii. Według danych z piśmiennictwa toksyna botulinowa wiąże się lepiej z mięśniem, który jest aktywny ruchowo, dlatego też zaleca się intensywne ćwiczenia już nawet kilka godzin po podaniu leku. Niektórzy fizjoterapeuci stosują gipsowanie po podaniu BTX-A, które ma za zadanie utrzymać mięsień w odpowiedniej rozciągniętej pozycji.

Rozciągnięcie mięśnia poprzez zastosowanie gipsu wzmaga aktywność mięśnia i również toksyna lepiej wiąże się z receptorami. Toksyna botulinowa A jest dobrze tolerowana u pacjentów. U niektórych osób mogą pojawić się objawy uboczne, takie jak objawy grypopodobne, stan podgorączkowy, ból w miejscu iniekcji, uczucie osłabienia, skurcze mięśni. Objawy te są bardzo rzadkie i szybko przemijają. Jedynym problemem, który może pojawić się podczas leczenia, jest oporność na leczenie po wielu iniekcjach. Aby temu zapobiec, należy zachować co najmniej trzymiesięczne odstępy w podawaniu leku i nie dostrzykiwać leku po 2–3 tygodniach, kiedy nie został osiągnięty efekt leczniczy. U osób po udarze należy nie dopuścić do wytworzenia się przykurczy i deformacji w obrębie stawów niedowładnych. Zbyt długie zwlekanie z podaniem BTX-A może spowodować, że w mięśniu pojawią się wtórne zmiany – zwłóknienia i zwapnienia, które mogą nie być podatne na leczenie BTX-A i wymagać leczenia chirurgicznego. 

Zastosowanie BTX-A w celu poprawy chodu u dzieci z mózgowym porażeniem

Ocenę chodu przeprowadzono u trójki dzieci z piramidową postacią mózgowego porażenia dziecięcego w wieku 5, 11 i 13 lat. Były to dzieci ze spastyczną postacią mózgowego porażenia dziecięcego o typie hemiplegii oraz diplegii. Funkcja chodu u dzieci była w różnym stopniu zaburzona, ale poruszały się samodzielnie. U pacjentów nie stwierdzono utrwalonych przykurczy i deformacji kostno-stawowych. Wszyscy byli stale rehabilitowani lub korzystali z okresowych pobytów w różnych ośrodkach. Przed rozpoczęciem leczenia toksyną botulinową każde dziecko poddano ocenie klinicznej oraz w...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 11 wydań czasopisma "Praktyczna Fizjoterapia i Rehabilitacja"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy